«Η αποτελεσματικότητα του Pfizer στη μετάλλαξη Δέλτα φτάνει μέχρι και το 100%»

Ο Ηλίας Μόσιαλος παρουσίασε κάποια στοιχεία από το Ισραήλ σχετικά με την αποτελεσματικότητα του εμβολίου της Pfizer κατά του κορωνοϊού αναφορικά με τη μετάλλαξη Δέλτα.

Συγκεκριμένα, κάνει λόγο για αναφορές από διάφορες χώρες που δείχνουν ότι το 58.5% των ασθενών που νοσηλεύονται με κορωνοϊό είναι εμβολιασμένοι, με βάση το οποίο δεδομένο πολλά ΜΜΕ θεώρησαν ότι το εμβόλιο της Pfizer δεν είναι πλέον αποτελεσματικό. Στην ανάρτησή του αναλύει γιατί τα αυτό δεν μπορεί να ισχύει.

H ανάρτηση του Ηλία Μόσιαλου
Η μετάδοση της παραλλαγής Δέλτα σε χώρες με υψηλά ποσοστά εμβολιασμού έχει οδηγήσει σε συζητήσεις αναφορικά με το πόσο αποτελεσματικά είναι πλέον τα εμβόλια και εάν όντως η αποτελεσματικότητα του εμβολίου μειώνεται μετά από κάποιους μήνες. Αυτό δημιουργεί μια διάχυτη ανησυχία και αυξάνονται οι φωνές που μιλούν για τη ματαιότητα του εμβολιασμού. Ταυτόχρονα, προκαλείται άγχος στους εμβολιασμένους πως τελικά δεν είναι προστατευμένοι. 

Αναφορές από διάφορες χώρες δείχνουν ότι το 58.5% των ασθενών που νοσηλεύονται για COVID-19 είναι εμβολιασμένοι (πίνακας 1). Με βάση αυτό το δεδομένο πολλά διεθνή (και εγχώρια) ΜΜΕ θεώρησαν ότι το εμβόλιο της Pfizer δεν είναι πλέον αποτελεσματικό. Ας κάνουμε μια ανάλυση του τι σημαίνει αυτό, χρησιμοποιώντας τα πρόσφατα ανακοινωμένα στοιχεία της ισραηλινής κυβέρνησης, και ας επικεντρωθούμε στην αποτελεσματικότητα του εμβολίου έναντι της σοβαρής νόσου και της νοσηλείας.

Από τους 515 ασθενείς που νοσηλεύονταν με σοβαρά συμπτώματα στο Ισραήλ, 301 (58,4%) αυτών των περιπτώσεων ήταν πλήρως εμβολιασμένοι, δηλαδή είχαν λάβει 2 δόσεις του εμβολίου της Pfizer (δείτε και τον πίνακα 1 στο συνημμένο σχήμα). Αυτό το σχεδόν 60% είναι που αναφέρεται συχνά ως απόδειξη της μείωσης της αποτελεσματικότητας των εμβολίων. 

Μερικές φορές, αν κάποιος μη ειδικός παρατηρεί τα δεδομένα αλλά δεν ξέρει πως να τα αναλύσει ή εάν δεν ξέρει ποιοι άλλοι παράγοντες επηρεάζουν μια χώρα, οδηγείται σε παρερμηνείες. Δηλαδή, ενώ τα νούμερα είναι αληθινά, η αναφορά τους ως απόδειξη για χαμηλή αποτελεσματικότητα του εμβολίου είναι και λανθασμένη και παραπλανητική.

Όπως, ανάλυσε ο στατιστικός Jeffrey Morris(@covid-datascience) πρέπει να συνυπολογίσουμε τα εξής

• Τα υψηλά ποσοστά εμβολιασμού στη χώρα (σχεδόν 80% όλων των πολιτών άνω των 12 ετών)
• Τη διαφορά ηλικίας μεταξύ των εμβολιασμένων καθώς, σχεδόν όλοι οι ηλικιωμένοι εμβολιάζονται (άνω του 90% των κατοίκων που είναι άνω των 50 ετών) και η συντριπτική πλειοψηφία των μη εμβολιασμένων είναι νεότεροι (άνω του 85% των μη εμβολιασμένων είναι κάτω των 50 ετών) 
• Οι ηλικιωμένοι είναι πιο πιθανό να νοσηλευτούν μετά από λοίμωξη από κάποιο ιό του αναπνευστικού από τους νέους (οι κάτοικοι άνω των 50 ετών έχουν σχεδόν 20 φορές περισσότερες πιθανότητες να νοσηλευτούν με σοβαρές λοιμώξεις από τους κάτω των 50 ετών, και οι πολίτες άνω των 90 έχουν σχεδόν 1600 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να νοσηλευτούν σοβαρά μετά από λοίμωξη από τους εφήβους 12-15 ετών)
Αν αναλύσουμε λοιπόν τα ποσοστά εμβολιασμού με διαστρωμάτωση ανά ηλικιακή ομάδα, από τα ίδια αυτά δεδομένα φαίνεται πως τα εμβόλια διατηρούν υψηλή αποτελεσματικότητα (85.2-91.8%) έναντι της σοβαρής νόσου. Δείχνουν δηλαδή ότι όταν πρόκειται για την πρόληψη σοβαρής ασθένειας, το εμβόλιο της Pfizer εξακολουθεί να λειτουργεί πολύ καλά έναντι και της παραλλαγής δέλτα. Και ναι, μιλάμε για το Ισραήλ όπου ακούγεται πως έχουν προκύψει πρόσφατα ανησυχητικά στοιχεία. 

Ένα μεγάλο ποσοστό (σχεδόν 80%) των Ισραηλινών άνω των 12 ετών λοιπόν έχουν εμβολιαστεί. Να πούμε εδώ πως πέραν των παραμέτρων που ήδη ανέφερα, όταν τα ποσοστά εμβολιασμού είναι χαμηλά, η ανάλυση των δεδομένων μπορεί να υπερβάλλει για την αποτελεσματικότητα του εμβολίου. Αντίστοιχα όταν τα ποσοστά εμβολιασμού είναι υψηλά, μπορεί να φαίνεται πως υπάρχει μείωση της αποτελεσματικότητας του εμβολίου.

Με βάση την ανάλυση του Morris, θα παρουσιάσω τα δεδομένα τμηματικά δείχνοντας τον αριθμό των εμβολιασμένων, και το ποσοστό αυτών επί τις 100, αλλά και τον αριθμό που αντιστοιχεί ανά 100.000, ώστε να έχουμε ένα κοινό σημείο αναφοράς. Θα επικεντρωθώ στο πλήρως εμβολιασμένο τμήμα του πληθυσμού (Πλ. Εμβολ.) έναντι του μη εμβολιασμένου (Ανεμβ.), παρότι ξέρουμε και πως με μία δόση έχουμε υψηλή προστασία έναντι της σοβαρής νόσου COVID-19 (περίπου 75-85%).

Βλέπουμε λοιπόν ότι το ποσοστό αυτών που νόσησαν σοβαρά είναι 16,4/5,3 = 3,1 φορές υψηλότερο στους μη εμβολιασμένους από τους πλήρως εμβολιασμένους (παρατηρήστε και τους κίτρινους κύκλους στον πίνακα 2). Αυτό δείχνει ότι τα εμβόλια προστατεύουν από τη σοβαρή νόσο. Η αποτελεσματικότητα του εμβολίου έναντι της σοβαρής νόσου μπορεί να υπολογιστεί ως εξής:

Η αποτελεσματικότητα του εμβολίου έναντι της σοβαρής νόσου ισούται με 1 - 5,3/16,4 = 67,5%.

Τι σημαίνει αυτός ο αριθμός;

Ότι τα εμβόλια προλαμβάνουν πάνω από 2/3 των σοβαρών λοιμώξεων που θα οδηγούσαν σε νοσηλεία και θα είχαν συμβεί χωρίς τον εμβολιασμό.

Ναι, είναι σημαντικά χαμηλότερο από την αποτελεσματικότητα του άνω του 95% που ίσχυε πριν την εμφάνιση της παραλλαγής Δέλτα. Ωστόσο, και αυτός ο αριθμός είναι παραπλανητικός όπως ανέφερα και θα δούμε γιατί διαχωρίζοντας τον πληθυσμό ηλικιακά.

Εάν διαχωρίσουμε τα δεδομένα σε νεότερους (κάτω των 50 ετών) και μεγαλύτερους (άνω των 50 ετών), θα δούμε ότι υπάρχει μεγάλη απόκλιση στα ποσοστά εμβολιασμού ανά ηλικία. Και να ξαναπούμε πως η συντριπτική πλειοψηφία των ηλικιωμένων (άνω του 90%) έχει εμβολιαστεί, ενώ μόνο το 73% των νεότερων έχει εμβολιαστεί.

Ας το δούμε όμως διαφορετικά: παρατηρώντας τα νούμερα (στα κίτρινα παραλληλόγραμμα) βλέπουμε ότι 1,116,834/1,302,912 = 85,7% των μη εμβολιασμένων είναι κάτω των 50 ετών.

Για να καταλάβουμε πόσο σημαντικό είναι αυτό, θα θυμίσω την καταγεγραμμένη ανισότητα σοβαρής ασθένειας ανά ηλικία μετά από λοίμωξη, με τους ηλικιωμένους να έχουν πολύ υψηλότερη πιθανότητα να νοσήσουν σοβαρά και να χρειαστούν νοσηλεία.

Επίσης,

εάν κοιτάξουμε, στον πίνακα 3 μόνο το μη εμβολιασμένο τμήμα του πληθυσμού, βλέπουμε (στα καφέ παραλληλόγραμμα) ότι ο κίνδυνος να αναπτύξει κάποιος σοβαρή νόσο είναι 91,9/3,9 = 23,6 φορές υψηλότερος στους άνω των 50 ετών σε σχέση με τους κάτω των 50 ετών
κοιτάζοντας τους πλήρως εμβολιασμένους βλέπουμε (στα κόκκινα παραλληλόγραμμα) ότι ο κίνδυνος να αναπτύξει κάποιος σοβαρή νόσο είναι 13,36/0,31 = 42,5 φορές υψηλότερος στους άνω των 50 ετών σε σχέση με τους κάτω των 50 ετών.
Ωστόσο, δεδομένου ότι έχουμε τα δεδομένα χωρισμένα ανά ηλικιακές ομάδες, μπορούμε εύκολα να υπολογίσουμε την αποτελεσματικότητα του εμβολίου έναντι της σοβαρής νόσου για κάθε ηλικιακή ομάδα:

Αποτελεσματικότητα εμβολίου έναντι σοβαρής νόσου για νεότερους (<50 ετών) = 1 - 0,3/3,9 = 91,8%
Αποτελεσματικότητα εμβολίου έναντι σοβαρής νόσου για ηλικιωμένους (> 50 ετών) = 1- 13,6/90,9 = 85,2%
Αυτές οι τιμές για την αποτελεσματικότητα είναι υψηλές και υποδηλώνουν ότι τα εμβόλια κάνουν πολύ καλή δουλειά αναφορικά με την πρόληψη ως προς τη σοβαρή ασθένεια, τόσο σε πιο ηλικιωμένους όσο και σε νεότερες ηλικίες.
Αυτά είναι τα επίπεδα αποτελεσματικότητας και είναι πολύ υψηλότερα από την εκτίμηση αποτελεσματικότητας 67,5% που λαμβάνουμε εάν η ανάλυση δεν είναι ‘στρωματοποιημένη’, όπως λέμε, ανά ηλικία.  

Πως μπορεί όμως να υφίσταται μια τόσο μεγάλη απόκλιση μεταξύ των ηλικιακών ομάδων και των συνολικών αριθμών αποτελεσματικότητας;

Αυτό είναι ένα παράδειγμα του ‘Παραδόξου του Simpson’ και δείχνει τι είδους προβλήματα προκύπτουν από το συνδυασμό δεδομένων από διάφορες ομάδες. Είναι ένα γνωστό φαινόμενο όπου μερικές φορές καταλήγουμε να έχουμε αποτελέσματα πλήρως παραπλανητικά, καθώς η ερμηνεία του παρατηρητή γίνεται χωρίς να συνυπολογίσει την παρουσία πολλών άλλων παραγόντων σύγχυσης. 

Τι είναι το ‘Παράδοξο του Simpson’;

Ας υποθέσουμε ότι ο οριζόντιος άξονας είναι η δοσολογία ενός συγκεκριμένου φαρμάκου και ο κάθετος άξονας είναι η κλίμακα της πιθανότητας ανάρρωσης. Οι κόκκινες κουκίδες είναι οι ηλικιωμένοι και οι μπλε κουκίδες είναι οι νεότεροι. Από το γράφημα στα δεξιά, βλέπουμε ότι τόσο σε νεότερους όσο και σε μεγαλύτερους σε ηλικία ανθρώπους, υψηλότερες δόσεις υποδηλώνουν χαμηλότερες πιθανότητες ανάρρωσης, οπότε το φάρμακο σαφώς δεν λειτουργεί. Ο λόγος για αυτό το παράδοξο αποτέλεσμα είναι ότι τόσο η δοσολογία όσο και η πιθανότητα ανάρρωσης ήταν συστηματικά υψηλότερες στη μία ομάδα (στους νεότερους) και χαμηλότερες στην άλλη ομάδα (στους μεγαλύτερους). Αυτό δημιουργεί έναν συγκεκριμένο τύπο σύγχυσης που μπορεί να προκαλέσει ένα τέτοιο παράδοξο. Έτσι, αν δεν ‘στρωματοποιήσουμε’ την ανάλυση συνυπολογίζοντας τον παράγοντα σύγχυσης (την ηλικία δηλαδή), τότε η συνολική ανάλυση δίνει ένα κατάφωρα παραπλανητικό αποτέλεσμα.

Στην περίπτωση της αποτελεσματικότητας του εμβολίου έναντι της σοβαρής νόσου στο Ισραήλ, δεν πρέπει να ξεχνάμε πως η συνολική αποτελεσματικότητα (67,5%) είναι πολύ χαμηλότερη από την αποτελεσματικότητα για οποιαδήποτε από τις ηλικιακές ομάδες (91,8% και 85,2%).

Δεδομένου ότι οι ομάδες κάτω και άνω των 50 ετών είναι αρκετά ετερογενείς όσον αφορά τα ποσοστά εμβολιασμού και τον κίνδυνο σοβαρής ασθένειας, o Morris τις στρωματοποίησε σε μικρότερες ηλικιακές ομάδες (πίνακας 4):

Τι βλέπουμε εδώ όταν γίνει η σωστή ανάλυση με διαστρωμάτωση ανά ηλικία;

Αρκετά υψηλή αποτελεσματικότητα σε όλες τις ηλικιακές ομάδες, με την ομάδα 80-89 ετών να έχει τη χαμηλότερη αποτελεσματικότητα (στο 81,1%) και σε όλες τις άλλες να κυμαίνεται μεταξύ 88,7% και 100%.

Τέλος, είναι πάρα πολύ σημαντικό ότι έχουμε πραγματικά, αναλυτικά και συστηματοποιημένα δεδομένα από το Ισραήλ μετα τους εμβολιασμούς. Είναι όμως ακόμα πιο σημαντικό να γνωρίζουμε πως να τα αναλύσουμε και πως να ερμηνεύσουμε τι σημαίνουν.  Τα τρέχοντα ισραηλινά δεδομένα μας παρέχουν ισχυρές αποδείξεις ότι το εμβόλιο Pfizer εξακολουθεί να μας προστατεύει ισχυρά έναντι της σοβαρής ασθένειας, ακόμη και για την παραλλαγή Δέλτα.