Νόσος Αλτσχάιμερ: Επαναστατικό φάρμακο που σταματά τα συμπτώματα

Λίγο πριν από τα εξηκοστά γενέθλιά της η Αν Ουόρμπαρτον άρχισε να επαναλαμβάνει τα ίδια και τα ίδια. «Εκανε ερωτήσεις αμέσως αφού τις είχε ήδη κάνει, ιδιαίτερα το πρωί», λέει ο σύζυγός της, Πίτερ. «Ο εγκέφαλος απλά δεν ήταν σε θέση να συγκρατήσει τις πληροφορίες για πολύ καιρό».

Ηταν το πρώτο σημάδι ότι η Ουόρμπαρτον έπασχε από τη νόσο Αλτσχάιμερ, μια νόσο που αφορά περισσότερα από 55 εκατομμύρια ανθρώπους σε όλο τον κόσμο αυτή τη στιγμή – αριθμός που αναμένεται να φθάσει τα 130 εκατομμύρια έως το 2050. Αλλά η 68χρονη σήμερα μητέρα δύο παιδιών γελάει καθώς ο Πίτερ περιγράφει τις αλλεπάλληλες ερωτήσεις της: «Τους είχα τρελάνει», λέει.

Η Αλτσχάιμερ, η πιο κοινή μορφή άνοιας, επηρεάζει τους ανθρώπους με σημαντικά διαφορετικούς τρόπους, αλλά δεν έχει μειώσει την αίσθηση του χιούμορ της Αν. «Πρέπει να ζήσεις στο έπακρο τη ζωή σου», εξηγεί η πρώην βιβλιοθηκάριος από τη Βρετανία, στους «Times». «Εχω μια γελοία αίσθηση του χιούμορ και αυτό αποτελεί θεϊκό δώρο. Νομίζω ότι βοηθάει πάρα πολύ». Εχει επίσης περισσότερους λόγους από τα περισσότερα άτομα με άνοια να είναι ευδιάθετη. Είναι ένας από τους μόλις 20 ανθρώπους στον κόσμο που θα συμμετάσχουν σε μια δοκιμή για μια νέα ριζική θεραπεία γονιδιακής σίγασης για την Αλτσχάιμερ.

Λειτουργώντας όπως ένας ροοστάτης στο ηλεκτρικό φως, η θεραπεία περιορίζει το γονίδιο που παράγει τις πρωτεΐνες οι οποίες προκαλούν τη νόσο Αλτσχάιμερ. Τα ενδιάμεσα αποτελέσματα μιας δοκιμής πρώτης φάσης του φαρμάκου, που δημοσιεύθηκαν  σε ιατρικό συνέδριο στο Αμστερνταμ τον περασμένο μήνα, υποδεικνύουν ότι μια δόση της θεραπείας – γνωστή προς το παρόν απλώς ως ALN-APP – μειώνει τα επίπεδα της πρόδρομης πρωτεΐνης του αμυλοειδούς έως και 90%. Ακόμη και έπειτα από έξι μήνες, οι δοκιμές έδειξαν ότι τα επίπεδα ήταν κατά μέσο όρο 65% χαμηλότερα. Τα συστατικά μέρη αυτής της πρωτεΐνης συσσωρεύονται στις τοξικές κολλώδεις πλάκες που φράζουν τον εγκέφαλο και προκαλούν απώλεια μνήμης που σχετίζεται με τη νόσο Αλτσχάιμερ.

Οι επιστήμονες πιστεύουν ότι εάν χορηγηθεί αρκετά έγκαιρα η θεραπεία, με τη διακοπή της διαδικασίας στην πηγή της, θα μπορούσε να σταματήσει την ανάπτυξη συμπτωμάτων της Αλτσχάιμερ. Επειτα από χρόνια στασιμότητας, αυτή η ανακάλυψη συμβάλλει στον αυξανόμενο ενθουσιασμό για την εύρεση θεραπείας στο πεδίο της άνοιας.

Δύο δοκιμές

Τους τελευταίους δέκα μήνες δύο σημαντικές δοκιμές έδειξαν για πρώτη φορά ότι η βασική αιτία του Αλτσχάιμερ μπορεί να επιβραδυνθεί, μειώνοντας τη γνωστική έκπτωση σημαντικά – από 1/4 έως 1/3. Τα φάρμακα, η λεκανεμάμπη και η ντονανεμάμπη, δρουν καθαρίζοντας τις αμυλοειδείς πρωτεΐνες από τον εγκέφαλο.

Ομως η νέα προσέγγιση γονιδιακής σίγασης λειτουργεί με ριζικά διαφορετικό τρόπο. «Αντί να καθαρίζουμε τις πρωτεΐνες που συσσωρεύονται, διακόπτουμε την παραγωγή τους», εξηγεί η δρ Κάθριν Μούμερι, νευρολόγος στο University College London Hospitals, η οποία ηγείται του βρετανικού σκέλους της δοκιμής. «Αν απλώς καθαρίζουμε τις πρωτεΐνες που υπάρχουν ήδη, πρέπει να διορθώνουμε συνεχώς τη ζημιά όσο η βρύση είναι ακόμα ανοιχτή. Αλλά αν κλείσουμε τη βρύση, έχουμε πολύ περισσότερες πιθανότητες να αποτρέψουμε περαιτέρω ζημιές».

Τα αρχικά αποτελέσματα δείχνουν ότι το φάρμακο είναι ασφαλές και αποδεικνύει ότι μία μόνο δόση μειώνει την παραγωγή της συγκεκριμένης πρωτεΐνης. Η επιστημονική ομάδα θα επεκτείνει τη δοκιμή δίνοντας επαναλαμβανόμενες δόσεις προκειμένου να διαπιστώσει εάν τα επίπεδα μπορούν να μειωθούν ακόμη περισσότερο. Η δρ Μάμερι αναμένει ότι η θεραπεία θα χορηγείται τελικά μία φορά κάθε έξι έως 12 μήνες, πολύ λιγότερο συχνά από τη λεκανεμάμπη και την ντονανεμάμπη, που χορηγούνται κάθε δύο έως τέσσερις εβδομάδες.

Η θεραπεία χορηγείται μέσω μιας ένεσης στο κάτω μέρος της πλάτης, απευθείας στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό που περιβάλλει τον νωτιαίο μυελό, επιτρέποντάς του να ταξιδέψει στον εγκέφαλο και αποφεύγοντας τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Η βρετανίδα επιστήμονας τονίζει ότι υπάρχει πολύς δρόμος μέχρι να αποδειχθεί ότι η θεραπεία είναι έτοιμη για χρήση από τα εθνικά συστήματα υγείας. Η ερευνητική ομάδα δεν έχει αρχίσει ακόμη να παρακολουθεί εάν το φάρμακο επιβραδύνει τη γνωστική έκπτωση. «Χρειάζεται μια μεγάλη μελέτη δεύτερης φάσης που θα δείξει εάν υπάρχει κλινικό όφελος ή όχι», διευκρινίζει. Λεπτομέρειες για αυτό θα ανακοινωθούν αργότερα φέτος.

Ωστόσο, προσθέτει ότι, δεδομένων των ενθαρρυντικών αποτελεσμάτων που έχουν ήδη δημοσιευθεί φέτος για τη λεκανεμάμπη και την ντονανεμάμπη, θεωρητικά το ALN-APP θα πρέπει να κάνει τη δουλειά του. Λέει μάλιστα ότι, στην πραγματικότητα, περιμένει μια πιο εντυπωσιακή επίδραση. «Πιστεύω ότι αυτά τα φάρμακα θα έχουν τις μεγαλύτερες δυνατότητες εάν χορηγηθούν πολύ νωρίς, προτού οι άνθρωποι εμφανίσουν συμπτώματα. Τότε έχουμε πολλές πιθανότητες να τους αποτρέψουμε να εμφανίσουν συμπτώματα εξαρχής, κάτι που είναι ιδιαίτερα σημαντικό για την ποιότητα της ζωής τους».

Γενετική Αλτσχάιμερ

Το δύσκολο θα είναι να εντοπιστούν αυτοί οι ασθενείς, αλλά θεωρείται ότι εκείνοι με γενετική Αλτσχάιμερ ή Αλτσχάιμερ νεαρής ηλικίας είναι οι πιο πιθανοί να ωφεληθούν. Η δρ Μάμερι θεωρεί ότι τα πρώιμα αποτελέσματα, τα οποία δείχνουν ότι οι παρενέργειες είναι ελάχιστες, υποδηλώνουν επίσης πως οι ασθενείς μπορεί να είναι σε θέση να αποφύγουν τον κίνδυνο εγκεφαλικής αιμορραγίας που παρατηρείται με τις άλλες νέες θεραπείες.

Η προσέγγιση γονιδιακής σίγασης λειτουργεί χρησιμοποιώντας μια επαναστατική νέα τεχνολογία που ονομάζεται παρεμβολή RNA. Αυτό μπλοκάρει το αγγελιαφόρο RNA ή mRNA, δηλαδή τον γενετικό κώδικα που μεταφέρει οδηγίες από το DNA στα κέντρα παραγωγής πρωτεϊνών στα κύτταρά μας. Το mRNA έγινε διάσημο κατά τη διάρκεια της πανδημίας, όταν χρησιμοποιήθηκε στα εμβόλια Pfizer-BioNTech και Moderna για τον ιός της Covid.

Σε αυτές τις περιπτώσεις εγχύθηκε συνθετικό mRNA στον βραχίονα, δίνοντας οδηγίες στα κύτταρα του σώματος να δημιουργήσουν χιλιάδες αντίγραφα της πρωτεΐνης ακίδας Covid, ώστε να μπορεί να αναγνωριστεί από το ανοσοποιητικό σύστημα. Αντίθετα, η παρεμβολή RNA μπλοκάρει το φυσικώς παραγόμενο mRNA του σώματος προκειμένου να σταματήσει τα κύτταρα να παράγουν τοξικές ή υπερβολικές πρωτεΐνες, αναστέλλοντας επομένως την ανάπτυξη ασθενειών.

Η προσέγγιση ανακαλύφθηκε τη δεκαετία του 1990 από τους αμερικανούς γενετιστές Αντριου Φάιρ και Κρεγκ Μέλο, οι οποίοι το 2006 τιμήθηκαν με το βραβείο Νομπέλ.

Από το 2019 η αμερικανική εταιρεία Alnylam Pharmaceuticals έχει αναπτύξει θεραπείες για διάφορες ασθένειες χρησιμοποιώντας αυτήν την προσέγγιση. Μεταξύ αυτών περιλαμβάνεται η αμυλοείδωση, μια σπάνια κατάσταση στην οποία μια διαφορετική τοξική πρωτεΐνη επιτίθεται σε διάφορα όργανα, η οξεία ηπατική πορφυρία, μια γενετική πάθηση που επηρεάζει το νευρικό σύστημα και η πρωτοπαθής υπεροξαλουρία τύπου 1, που προκαλεί πέτρες στα νεφρά.

Μια άλλη θεραπεία που ονομάζεται ινκλισιράνη, η οποία αγοράστηκε από τον φαρμακευτικό κολοσσό Novartis και εισάγεται στο σύστημα υγείας της Βρετανίας, μειώνει τη χοληστερόλη ως εναλλακτική λύση στις στατίνες. Ολες αυτές οι θεραπείες λειτουργούν απενεργοποιώντας τα γονίδια στο ήπαρ. Αλλά η νέα θεραπεία είναι η πρώτη που απενεργοποιεί τα γονίδια στον εγκέφαλο.

Ο Ακσάι Βέσνο, ο βρετανικής καταγωγής πρόεδρος της φαρμακευτικής εταιρείας Alnylam, λέει: «Πρόκειται για το πρώτο πρόγραμμα παρεμβολής RNA για το νευρικό σύστημα. Είναι εξαιρετικό για τους ασθενείς όχι μόνο για τη νόσο του Αλτσχάιμερ, αλλά για τη νόσο του Χάντινγκτον, του Πάρκινσον και της νόσου των κινητικών νευρώνων».

Αλλοι τομείς ασθενειών, όπως η καρδιολογία, θα μπορούσαν να ακολουθήσουν. Υπάρχουν «δεκάδες, αν όχι εκατοντάδες» ανθρώπινα γονίδια που προκαλούν ασθένειες παράγοντας περίσσεια πρωτεϊνών ή μη φυσιολογικές πρωτεΐνες, πρόσθεσε. Ολα αυτά θα μπορούν να μπουν στο στόχαστρο.

Ο Ρίτσαρντ Οκλι, αναπληρωτής διευθυντής έρευνας στην Εταιρεία Αλτσχάιμερ, πιστεύει ότι η ανακάλυψη θα έχει μεγάλο αντίκτυπο. «Αυτά είναι τα καλά της επιστήμης», λέει. «Αυτό είναι το είδος των πραγμάτων που μας ενθουσιάζουν όλους». Τονίζει ότι με μόλις 20 ασθενείς που νοσηλεύονται στην πρώτη φάση, υπάρχει πολύς δρόμος να διανυθεί, αλλά προσθέτει: «Η συγκεκριμένη προσέγγιση ανοίγει έναν εντελώς νέο δρόμο για θεραπεία».

Η προσέγγιση γονιδιακής σίγασης θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για να απενεργοποιηθεί η παραγωγή άλλων πρωτεϊνών που εμπλέκονται στην άνοια. Η ομάδα της Μάμερι φέτος χρησιμοποίησε μια διαφορετική θεραπεία σίγασης γονιδίων, που ονομάζεται αντιπληροφοριακό ολιγονουκλεοτίδιο, με στόχο να μειώσει τα επίπεδα του tau – μιας πρωτεΐνης που προκαλεί «μπερδέματα», και η οποία παίζει επίσης ρόλο στη νόσο Αλτσχάιμερ. Ο Οκλι θεωρεί ότι με τον καιρό ακόμη και το APOE4 – το κληρονομικό γονίδιο που φέρει ένας στους τέσσερις ανθρώπους και αυξάνει τον κίνδυνο Αλτσχάιμερ – θα μπορούσε να απενεργοποιηθεί.

«Θα τη θεραπεύσουμε»

«Εχουμε ήδη δει τη γονιδιακή σίγαση που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία άλλων καταστάσεων», αναφέρει. «Η άνοια δεν είναι κάτι που δεν αντιμετωπίζεται. Είμαστε σίγουροι για αυτό, επειδή η έρευνα έχει θεραπεύσει και έχει αντιμετωπίσει τις περισσότερες από τις κύριες συνθήκες με χρόνο, ενέργεια και προσπάθεια. Θα θεραπεύσουμε τελικά την άνοια».

Αυτό, αν έρθει, θα είναι πολύ αργά για την Αν Ουόρμπαρτον. Ενώ είναι σε καλή διάθεση, τα συμπτώματα έχουν ήδη αρχίσει να την ταλαιπωρούν. Εχει αυτό που οι γιατροί ορίζουν ως «ήπια έως μέτρια» νόσο Αλτσχάιμερ. Είναι ακόμα σε θέση να απολαμβάνει την κηπουρική, τις κοινωνικές συναναστροφές και να περνά χρόνο με την οικογένεια και τους φίλους. Σταδιακά όμως τα συμπτώματα χειροτερεύουν. «Αυτό σημαίνει να ξεχνάς ραντεβού, να ξεχνάς πράγματα που υποσχέθηκες να κάνεις, να τοποθετείς λάθος αντικείμενα σε καθημερινή βάση», περιγράφει ο 69χρονος σύζυγός της Πίτερ, που διευθύνει μια οικονομική συμβουλευτική εταιρεία.

Το ζευγάρι δεν γνωρίζει εάν στη γυναίκα χορηγήθηκε το δραστικό φάρμακο. Εξι από τους 20 συμμετέχοντες έλαβαν εικονικό φάρμακο (placebo), ενώ οι άλλοι 14 έλαβαν την αυθεντική θεραπεία. Αλλά για το στάδιο πολλαπλών δόσεων της δοκιμής, που πρόκειται να ξεκινήσει, δεν θα υπάρχει εικονικό φάρμακο, επομένως όλοι οι συμμετέχοντες θα πάρουν το πραγματικό.

«Οταν αποφασίσαμε να συμμετάσχουμε, έγινε πολύ σαφές ότι κάναμε ένα δώρο στην ιατρική και επιστημονική κοινότητα», λέει ο Πίτερ. «Δεν πρέπει να υπάρχει καμία προσδοκία ότι θα εξασφαλίσουμε κάτι προσωπικά από αυτό. Αλλά προφανώς είμαστε μόνο άνθρωποι και ελπίζουμε ότι αυτό το φάρμακο θα δώσει στην Αν ένα καλύτερο γνωστικό αποτέλεσμα».